Salzkörner

Mittwoch, 20. Dezember 2017

Designt und vererbt

Der Druck auf die Keimbahntherapie wächst

Debatten über die Keimbahntherapie enden oft mit dem Hinweis, dass ein generationsübergreifender Eingriff ins Erbgut technisch gar nicht so schnell möglich sein wird und dass noch genügend Zeit für weitere Debatten bleibt. Die Genschere CRISPR-Cas9 entwertet dieses Argument gerade. Sie editiert und redigiert das Erbgut präzise, preiswert, flink und einfach. Nie konnten genetische Eigenschaften müheloser ausgeschaltet, verändert oder ersetzt werden als mit CRISPR-Cas9 und seinen optimierten Varianten. Im August und September 2017 sind allein fünf Studien erschienen, in denen das Erbgut humaner Embryonen editiert worden ist.

Vor wenigen Wochen sah es einen Augenblick lang so aus, als ob einige wichtige Hürden für die Keimbahntherapie bereits genommen worden seien. Shoukhrat Mitalipov von der Oregon Science and Health University und seine Kollegen behaupteten in der Fachzeitschrift "Nature", dass es ihnen gelungen sei, bei 42 von 58 menschlichen Embryonen das Gen für eine Herzkrankheit ohne nennenswerte Kollateralschäden im Genom gegen eine gesunde Kopie auszutauschen. Inzwischen wird dies bezweifelt und Mitalipovs muss weitere Belege vorweisen. Keiner der manipulierten Embryonen war in den Uterus einer Frau implantiert worden. Eine echte Keimbahntherapie, die zur Geburt eines Kindes ohne entsprechendes Krankheitsgen geführt hätte, ist auch in den Vereinigten Staaten verboten.

Der Eingriff ins Genom erfolgte mit der Genschere CRISPR-Cas9. Der Nobelpreis für die beiden Entdeckerinnen Emmanuelle Charpentier und Jennifer Doudna ist nur eine Frage der Zeit. Vermutlich zögert das Nobelpreiskomitee nur deshalb, weil noch um die Patentrechte gestritten wird. CRISPR-Cas9 ist ein dirigierbares Präzisionsskalpell, das jede ausgewiesene Position auf der DNA findet und zerschneidet. Der genetische Bauplan kann dann bei der Reparatur der Schnittflächen überarbeitet werden. Es war zwar auch schon früher möglich, Gene zu editieren und neue Eigenschaften einzufügen, aber nicht derart mühelos, derart preiswert und derart schnell. CRISPR-Cas9 hat einen exklusiven und schwierigen Prozess so simplifiziert, dass jeder Wissenschaftler mit molekularbiologischem Sachverstand damit umgehen kann.

Wie funktioniert CRISPR-Cas9?

Die Genschere gehört zum bakteriellen Immunsystem. Bakterien und Archebakterien wehren sich damit gegen Bakteriophagen. Das sind Viren, die sich auf Bakterien spezialisiert haben. Falls die Bakterien ihre erste Begegnung mit einem Bakteriophagen überleben, bauen sie ein kurzes Stück seiner DNA in ihr Erbgut ein, quasi als molekulares Erinnerungsfoto an den unterlegenen Feind. Die Stelle im Erbgut, an der sie diese Trophäen hinterlegen, heißt CRISPR-Locus für "clustered regulatory interspaced short palindromic repeats". Daher auch der Name dieser Genschere. Jeder dort hinterlegte DNA-Schnipsel ist zum Abschuss freigegeben, falls sich der dazugehörige Phage noch einmal zeigt. Das Bakterium sucht deshalb ständig nach den hinterlegten Bedrohungen.

Emmanuelle Charpentier vom Max-Planck-Institut für Infektionsbiologie und Jennifer Doudna von der Universität Berkley haben aus den Komponenten des CRISPR Cas9-Systems eine programmierbare Genschere für die Molekularbiologie gemacht. Programmiert und dirigiert wird die Genschere über eine sogenannte Führungs-RNA. Auf der Suche nach der gewünschten Schnittstelle gleitet der Komplex aus Cas9 und Führungs-RNA wie ein Schlitten über den DNA-Doppelstang, stoppt in regelmäßigen Abständen und prüft bei jedem Halt, ob die mitgeführte Führungssequenz mit der Sequenzumgebung an der Haltestelle identisch ist. Trifft das zu, wird die DNA zerschnitten. Passt die Sequenz nicht zu der mitgeführten Sequenz, sucht die Genschere weiter, bis sie fündig wird. Probleme können durch die sogenannte Off-Target-Aktivität entstehen. Dieser Begriff beschreibt den Umstand, dass der Doppelstrang nicht an der vorgesehenen Stelle im Genom geschnitten wird, sondern an ähnlichen Stellen, was zu Kollateralschäden führt. Allerdings gibt es inzwischen Lösungen für dieses Problem.

Auf dem Weg zur möglichen Keimbahntherapie

Im April 2015 editierte Junjiu Huang von der Guangdong Universität zum ersten Mal menschliche Embryonen mit CRISPR-Cas9. Zwar waren die Embryonen von Anfang an nicht lebensfähig, weil sie statt der üblichen zwei Chromosomensätze drei Chromosomensätze hatten, aber es wurde deutlich, was grundsätzlich machbar ist, auch wenn der Prozess noch sehr ineffizient war. Mitalipov und seine Kollegen haben gespendete Eizellen ohne Chromosomenschäden verwendet und mit Spermien befruchtet, die das Gen für die Herzkrankheit besaßen. Die Embryonen wurden extra für diese Experimente erzeugt. Zwei Tricks sollen für die angeblich guten Ergebnisse verantwortlich gewesen sein. Mitalipov und seine Kollegen haben die Genschere nicht erst Stunden nach der Befruchtung ins Rennen geschickt, sondern bereits vor der Verschmelzung von Ei- und Samenzelle. Dazu haben sie die Genschere direkt in die unbefruchtete Eizelle injiziert, und zwar nicht als Bauanleitung, sondern als fertiges Protein. Die Genschere musste von den Eizellen also nicht selbst synthetisiert werden. Sie war in geringerer Konzentration und nur für kurze Zeit vorhanden. Dieser Umstand hat offensichtlich dazu geführt, dass sich die Genschere nicht wahllos über das Genom hergemacht und allerlei unerwünschte Veränderungen erzeugt hat.

Die Kritiker – zu denen mit George Church von der Harvard Medical School auch einer der wichtigsten Protagonisten der CRISPR-Forschung gehört – bezweifeln, dass Mitalipov und seine Kollegen das Krankheitsgen tatsächlich gegen eine gesunde Kopie ausgetauscht haben. Der Austausch soll nämlich über die gesunde Kopie im mütterlichen Erbgut erfolgt sein, nicht über eine mitgeführte Kopie. Die Kritiker glauben, dass sich das mütterliche und väterliche Erbgut in dem für die Korrektur relevanten Zeitfenster gar nicht nahe genug kommen, damit ein Genaustausch über homologe Rekombination möglich ist. Sie vermuten, dass das Krankheitsgen auf dem väterlichen Chromosom lediglich herausgeschnitten worden ist und die vermeintlich gesunden Embryonen nur die Genkopie auf dem Chromosom der Mutter besessen haben. Es könnte auch sein, so die Kritiker weiter, dass sich die Eizellen im Reagenzglas ohne Befruchtung weiterentwickelt haben. Beide Seiten müssen nun durch Experimente zeigen, wer recht hat. Seit der Veröffentlichung von Mitalipov und seinen Kollegen sind weitere Eingriffe ins Erbgut menschlicher Embryonen veröffentlicht worden. Es ist damit zu rechnen, dass bald viele Arbeiten erscheinen werden, die das Potential und die Sicherheit dieser Eingriffe weiter ausloten. Zur versuchten Keimbahntherapie werden diese Experimente allerdings erst dann, wenn die manipulierten Embryonen implantiert und ausgetragen werden.

Wo bleibt die Ethik?

Wenn es keine Möglichkeit gibt, eine ethische Grenze zu überschreiten, ist es einfach, sie zu respektieren. Solange niemand wusste, wie eine Keimbahntherapie anzugehen ist, wurde in vielen Feuilletons und Talkshows darüber diskutiert. Im Moment schweigen die Medien und die Politik weitestgehend. Dabei besteht kein Zweifel, dass sich das Feld mit einer ungeheuren Schnelligkeit voranbewegt. Bei internationalen Debatten wird immer seltener darüber diskutiert, ob die Keimbahntherapie erlaubt sein soll, sondern unter welchen Bedingungen. Der Deutsche Ethikrat hat sich vor wenigen Wochen mit einer Ad-hoc-Empfehlung zu Wort gemeldet. Er fordert eine internationale Debatte und möglichst global verbindliche Regularien. Der Versuch, das reproduktive Klonen in einer völkerrechtlich bindenden Konvention global zu ächten, ist 2003 kläglich gescheitert. George Church, der dafür bekannt ist, dass er das Wort "unmöglich" nicht kennt, solange die Experimente mit den Regeln der Naturgesetze im Einklang stehen, beschäftigt inzwischen eine Ethikerin. Sie soll die Hand heben, sobald die konzipierten Experimente ethisch fragwürdig sind. Im Grunde müsste jedes Labor mit ethisch relevanter Forschung einen Ethiker beschäftigen, der schon bei der Konzeption kritischer Experimente ein Stoppschild hochhält – dann wären zumindest auch mehr Wissenschaftler für diese Fragen sensibilisiert.

Autor: Dr. Hildegard Kaulen | Molekularbiologin und Wissenschaftsjournalistin

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